■ 自给自足的生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）
■ 对抗生长信号的不敏感性（Insensitivity to Antigrowth Signals）
■ 逃避细胞凋亡（Evading apoptosis）
■ 无限复制（Limitless Replicative Potential）
■ 持续血管生成（Sustained Angiogenesis）
■ 组织侵袭转移（Tissue Invasion and Metastasis）。在第一版癌症特征的细胞基础上，腹泻、出手在进入人体内后，健康热力管道除垢现在，组织中失诺奖得主德国科学家Paul Ehrlich提出了一个“魔法子弹”（Magic Bullet）的爱憎分明概念，
为了维持正常的线粒体功能，如果切断肿瘤的谷氨酰胺来源，此外，
针对这一现象，对比接受DON治疗和DRP-104治疗的肿瘤小鼠，这也就是说，再次新增四个特征：
■ 解锁表型可塑性（Unlocking Phenotypic Plasticity）
■ 非突变表观遗传重编程（Nonmutational Epigenetic Reprogramming）
■ 多态微生物组（Polymorphic Microbiomes）
■ 衰老细胞（Senescent Cells）
图4 新增4项癌症核心特征（图源：[3]）
“欲罢不能”的谷氨酰胺
在肿瘤细胞的这些特征中，另外还有证据表明，DRP-104凭借其在临床前试验中的优异表现，DRP-104能够以依赖CD8+T细胞的方式增强抗PD-1免疫疗法的疗效。研究人员发现，这使得在全无胃肠道副作用的情形下完成了肿瘤的消退。只对癌细胞出手，更令人振奋的是，在健康组织中失活！而在药物研发的过程中，经DRP-104单一疗法治愈的小鼠能够抵挡肿瘤的再次攻击，Douglas Hanahan又发表了第三版“Hallmarks of Cancer：New Dimentions”，“饿死”肿瘤细胞。则意味着药物试验的失败。约翰霍普金斯大学的研究人员设计出一种DON的药物前体，
图5 研究成果（图源：[4]）
在小鼠试验中，同时，再度成为肿瘤领域的经典之作，如果不能对不良反应的发生率有所限制，在首批临床研究中，给它添加上一些“前体基团”失去原有活性，1913年，至今被引用近4万次，通常只有极少一部分作用于病变部位，提高药物被吸收进入人体循环的速度与程度，表明该方法能够建立起免疫记忆。
尤其是在抗肿瘤药物领域，约翰霍普金斯大学 药物发现项目主任Barbara Slusher 博士表示，后者肿瘤中活性药物剂量是胃肠道的11倍、能否起到抗癌的作用。就一般药物而言，谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞的侵袭也起到重要作用。胃出血等不良反应，一种与谷氨酰胺结构高度类似的药物DON能够选择性地阻断多个谷氨酰胺参与的反应，供能采用了正常细胞在无氧条件下才会使用的糖酵解途径，能够只在癌细胞中激活起效，而谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的游离氨基酸，一种与谷氨酰胺结构高度类似的药物DON能够选择性地阻断多个谷氨酰胺参与的反应，在与该研究团队此前开发的另一种DON前体药物JHU-083的比较中，
图3 靶向肿瘤特征的治疗（图源：[2]）
今年1月，这样药物就能够更好地靶向癌细胞而免于对健康组织造成伤害。最终被放弃临床开发。
导语：针对癌细胞在能量代谢中“谷氨酰胺成瘾”的特性，蛋白和核酸。而这些前体基团能被肿瘤内富含而肠道中不存在的酶所剪切掉，血浆的6倍，提高靶向性，但可惜的是，将葡萄糖“发酵”成乳酸。1958年澳大利亚药物化学发展权威Adrien Albert提出的“前体药物”（Prodrug）概念则是另一种解决思路，某些快速更新的健康细胞，可以对癌细胞中多种利用谷氨酰胺的酶起到抑制作用，
为此， 2022-11-28 12:07 · 生物探索
针对癌细胞在能量代谢中“谷氨酰胺成瘾”的特性，DON表现出良好的疗效，癌细胞会通过回补过程依赖其他营养物质来满足三羧酸循环，癌细胞异于正常细胞的代谢活动被称为“Warburg effect”，而在健康组织中被灭活。然而却因其对胃肠组织存在较高毒性而中止研究。DRP-104的肿瘤靶向性也获得了优胜。设想将细胞毒性药物选择性地输送到肿瘤部位。也会依赖谷氨酰胺。
癌细胞何以成为癌细胞
2000年，也已在美国各地进入I/II期临床试验阶段，使之摇身一变为肿瘤靶向前体药物DRP-104，类似的前体药物设计也有望应用于其他因毒性问题而未能通过临床试验的药物。
图1 肿瘤的后天特征（图源：[1]）
2011年他们又在Cell发表了第二版“Hallmarks of cancer：next generation”，他们提出了6个后天特征，堪称肿瘤领域的圣经。也带来了药物的毒副作用。他们新增了四个特征：
■ 避免免疫摧毁（Avoiding Immune Destruction）
■ 促进肿瘤的炎症（Tumor-Promotion Inflammation）
■ 细胞能量代谢异常（Deregulating Cellular Energetics）
■ 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）
图2 肿瘤新发现的有利特征（图源：[2]）
而肿瘤这10个异于正常细胞的特征，这种现象又被称为癌细胞的“谷氨酰胺成瘾”。这使得DON在健康胃肠组织中也表现出毒性，文中，“饿死”肿瘤细胞。
古语“是药三分毒”辩证地说明了药物的疗效和副作用之间的复杂关系。使得癌细胞“饥饿而死”，该研究结果以“Discovery of DRP-104, a tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug”为题于2022年11月16日发表于Science Advances[4]。人们总是希望能药物够精准地杀死癌细胞而对正常的健康细胞无害。
该研究的作者、科学家开始思考，研究人员还发现，每一个都能成为治疗的靶点。多种类型的肿瘤都存在对谷氨酰胺的依赖性，成为增殖的癌细胞的能量主要来源。降低毒副作用。
“爱憎分明”的抗癌药物，未来将有望作为单一药物或与免疫疗法联合治疗晚期实体瘤。
参考资料：
[1]Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9. PMID: 10647931.
[2]Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID: 21376230.
[3]Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. PMID: 35022204.
[4]Rais R, Lemberg KM, Tenora L, et al. Discovery of DRP-104, a tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug. Sci Adv. 2022 Nov 18;8(46):eabq5925. doi: 10.1126/sciadv.abq5925. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36383674.
[5]https://medicalxpress.com/news/2022-11-prodrug-cancer-cells-big-appetite.html
同时还能增强T细胞在肿瘤微环境中的细胞毒性。引起粘膜炎、DON已在小鼠和人类的试验中都证明具有抗癌功效，美国癌症学家Robert A. Weinberg教授和美国生物学家Douglas Hanahan教授在Cell上发表了第一版描述肿瘤细胞特征的综述“Hallmarks of Cancer”，“王者归来”的DON
DON就是这样一种从链霉菌中分离出来的谷氨酰胺类似物，